Einführung

Das Netzwerk Virtuelle Leber (Virtual Liver Network, VLN) ist eine umfangreiche Forschungsinitiative der Bundesregierung mit Schwerpunkt auf hochinnovative Bereiche der Systembiologie und Systemmedizin. Das Vorzeigeprojekt stellt sich einer der größten Herausforderungen der Biowissenschaften: den riesigen Datenschatz der Post-Genom-Ära nicht nur in ein mathematisches Modell, sondern vielmehr in eine Reihe von skalenübergreifend miteinander verknüpften Organfunktionsmodellen einzubinden. Es handelt sich um das erste Projekt mit dem Ziel, eine Multiskalenmodellierung eines einzelnen Organs zu konstruieren, die die menschliche Physiologie abbildet. Es werden hierbei Werkzeuge und Protokolle entwickelt, die auch auf andere Systeme übertragen werden können und somit die Anwendung der Modelle und Simulationen in der modernen medizinischen Praxis vorantreiben werden. Unseres Wissens ist es das einzige Programm, das Untersuchungen von der subzellulären Ebene bis hin zu ethisch genehmigten Patienten- und Freiwilligenstudien in einem abgestimmten Verbundprojekt zusammenbringt. In dieser Form ist es ein Meilenstein auf dem Weg zu einem Paradigmenwechsel in der Biologie und Medizin.

Das Netzwerk

Das Netzwerk Virtuelle Leber besteht aus 70 Forschungsgruppen in ganz Deutschland und es werden weitere Kollaborationen mit Forschungsgruppen und internationalen Initiativen zur Unterstützung des Projekts angestrebt. Die Forschungsinitiative gliedert sich in drei wesentliche Schwerpunkte:
Leberzelle: Diese Teams konzentrieren sich auf die Identifizierung und Definition der Funktionen, die innerhalb der Zellen in der Leber ablaufen, und verwenden diese Erkenntnisse, um mathematische und computergestützte Modelle zur Abbildung dieser Funktionen zu entwickeln.
Zwischen den Zellen: In diesen Forschungsgruppen werden die Kommunikationsmechanismen zwischen einzelnen Zellen untersucht, welche das komplexe Zusammenspiel in organisierten Gewebestrukturen koordinieren, das für die grundlegenden Funktionen der Leber notwendig ist. Ziel ist es, Modelle zu entwickeln, die die Aktivitäten auf Gewebeebene abbilden.
Integration und Transfer: 
Die größte Herausforderung des Projekts besteht darin, Methoden zu erarbeiten, welche die Modelle über alle unterschiedlichen Organisations- und Funktionsebenen der Leber hinweg in eine sogenannte Multiskalenmodellierung integrieren, was bislang in der Systembiologie noch unerreicht geblieben ist, und diese Arbeit auf klinisch relevante Anwendungen zu übertragen.

Zoom

Der Mensch:

Nach der Haut ist die Leber das größte Organ des menschlichen Körpers. Die Leber befindet sich im Oberbauch leicht rechts versetzt unmittelbar unterhalb des Zwerchfells. Sie ist in zwei anatomische Einheiten gegliedert: einen großen rechten Leberlappen und einen kleineren linken Lappen, die durch ein Band getrennt sind. Die Leber ist mit zwei großen Blutgefäßen verbunden: der Leberarterie, die Blut aus der Aorta zuführt, und der Pfortader, die Blut mit verdauten Nahrungsbestandteilen aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt, der Milz und der Bauchspeicheldrüse zur Leber transportiert. Diese Blutgefäße untergliedern sich weiter in Kapillaren, die dann in ein Leberläppchen führen.

Die Leber:

Die Leber ist das zentrale Stoffwechselorgan des menschlichen Körpers. Ihre Funktionen sind für die Entgiftung von in der Regel künstlichen, körperfremden Chemikalien, sogenannten Xenobiotika, von fundamentaler Bedeutung. Sie ist außerdem zuständig für die Aufrechterhaltung der Homöostase und die Produktion der Mediatoren der Akute-Phase-Reaktion. Eine primäre oder sekundäre Lebertoxizität ist der Grund für das Versagen eines signifikanten Anteils vieler vielversprechender neuer Medikamente, die in der Folge niemals auf den Markt kommen. Erkrankungen wie Atherosklerose, Diabetes und die Entwicklung einer Fettleber, welche die heutigen Gesundheitssysteme stark belasten, stehen im direkten Zusammenhang mit funktionellen und strukturellen Leberstörungen.

Die Leberläppchen:

Das Gewebe der Leber besteht aus einer kompakten Struktur von wabenförmigen Einheiten, den Leberläppchen. Jedes Läppchen besteht aus einer Zentralvene, die von Leberzellplatten umgeben ist. Die Leber wird aus zwei Richtungen mit Blut versorgt: 80 % vom Darm über die Pfortader und die Venolen und 20 % von der Leberarterie und den Arteriolen. Es kommt zu einem Stoffaustausch zwischen Leberzellen und Blut, das dann weiter in die Zentralvenen transportiert und über die Lebervene wieder dem allgemeinen Körperkreislauf zugeführt wird. Die Sinusoide – Räume zwischen den Leberzellplatten – bestehen aus Nebengängen der Leberarterie und der Pfortader und leiten das Blut zur Zentralvene. Die Gallenkanälchen transportieren Gallensaft aus der Leber in die Äste des Gallengangs, welche die Galle von den Läppchen zur Gallenblase führen. Bei einem Erwachsenen im Ruhezustand durchströmen die Leber etwa 1,5 Liter Blut pro Minute.

Die Zelle:

In den Leberläppchen befinden sich zwei Haupttypen an Zellen: Parenchymzellen und Nichtparenchymzellen. Parenchymzellen, die im Allgemeinen als Leberzellen oder Hepatozyten bezeichnet werden, machen 80 % des Lebervolumens aus. 40 % aller Leberzellen sind Nichtparenchymzellen, die jedoch nur 6,5 % des Lebervolumens stellen. Hepatische sinusoidale Endothelzellen, Kupffer-Zellen und hepatische Sternzellen sind Beispiele für Nichtparenchymzellen, die den Lebersinusoid auskleiden.

Strategische Vision

Das BMBF ist nicht nur für seine bedeutende Führungsrolle in der Geschichte der Systembiologie bekannt. Das vom BMBF finanzierte VLN legt seinen Fokus deutlich auf die Umsetzbarkeit und den tatsächlichen Nutzen der Ergebnisse im klinischen und wirtschaftlichen Bereich. Der klare Blick vom Molekül bis hin zur klinischen Anwendung sowie die Einbindung von ethisch genehmigten Patienten- und Freiwilligenstudien als fundamentaler Bestandteil dieses Projekts sind in dieser Form einzigartig und machen die Arbeitsweise der Systemmedizin unmittelbar deutlich. Die strategische Vision für die Zukunft lässt sich folgendermaßen definieren: Wir wollen sicherstellen, dass alle Investitionen in die hochkarätige, wissenschaftliche Forschung und deren Anwendung auf die medizinischen Herausforderungen des 21. Jahrhunderts, die erfolgreichen Ergebnisse und der bahnbrechende Beweis, dass bedeutende wissenschaftliche Erkenntnisse mit professionellem Management erreicht werden können, eine dauerhafte und flexible Struktur schaffen und ein gewisser Status erlangt wird, sodass aufbauend auf den Untersuchungen der Leber als ersten Schritt vielleicht der Grundstein für die Schaffung eines bundesweiten Kompetenzzentrums für Systemmedizin gelegt wird.

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